John Constantine (Keanu Reeves) é um experiente ocultista e exorcista, que literalmente chegou ao inferno. Juntamente com Angela Dodson (Rachel Weisz), uma policial cética, ele investiga o misterioso assassinato da irmã gêmea dela, Isabel. As investigações levam a dupla a um mundo sombrio, em que precisam lidar com demônios e anjos malvados.